Лекарства из грязи
Анализируя образцы почвы со всего мира, исследователи обнаружили антибиотик, способный лечить штаммы туберкулеза, резистентные к существующим методам лечения.
На протяжении десятилетий врачи использовали для борьбы с туберкулезом антибиотики. И естественно, микроб, ответственный за данную болезнь, микобактерия туберкулеза, Mycobacterium tuberculosis, находил способы противостоять лекарственным веществам. При взаимодействии со многими использующимися сейчас противотуберкулезными препаратами, такими, например, как антибиотик рифамицин, микобактерия часто мутирует, и эти мутации делают ее устойчивой к терапии.
Темп развития резистентности к рифамицину неуклонно растет, что представляет собой серьезную проблему для врачей, пытающихся лечить туберкулез. Согласно новому исследованию, проведенному в Университете Рокфеллера, природа, возможно, нашла решение этой задачи. Исследование, опубликованное в «Nature Communications», предполагает, что обнаруженный в грязи антибиотик способен уничтожать мутантные микобактерии. Механизмом действия рифамицина связан с подавлением РНК-полимеразы, фермента, имеющего решающее значение для выживания бактерий. Устойчивость к нему развивается тогда, когда гены кодируют мутантную РНК-полимеразу: даже небольшое генетическое изменение ведет к неспособности рифамицина связывать энзим и блокировать его функцию.
Чтобы обойти резистенцию исследователям было необходимо создать препарат, который действовал бы как рифамицин, но был способен связываться с даже мутантной РНК-полимеразой. И пока большинство ученых пытаются синтезировать молекулу действующего вещества данного препарата, профессор Шон Ф. Брэди и его коллеги решили обратиться за помощью к окружающей среде.
«Рифамицин в природе продуцируется бактериями», — говорит ученый. «Поэтому я хотел выяснить не производит ли природа аналоги этого вещества ‑ молекулы, которые выглядят как рифамицин, но имеют небольшие структурные отличия от него». Чтобы идентифицировать такие аналоги, лаборатория Брэди провела секвенирование генов микробов, обнаруженных в образцах почвы, собранных из разных районов страны. Они надеялись обнаружить антибиотики, имеющие общие корни с рифамицином, но имеющие небольшие вариации, позволяющие им связывать мутантную РНК-полимеразу. Используя пробоотборники для почвы / грунта, исследователи обнаружили группу природных антибиотиков, известных как канглемицины, которые разделяют большинство своих генов с рифамицином. Более того, исследования докторанта Джеймса Пика показали, что эти антибиотики способны бороться с бактериями, которые устойчивы к рифампицину.
Брейди выдвигает гипотезу о том, что канглемицины появились эволюционно в ответ на расселение больничных штаммов рифампицин-устойчивых микобактерий. В клинических условиях бактерии реагируют на натиск антибиотиков путем эволюции защитных мутаций. В свою очередь, исследователи создают более мощные антибиотики, со временем бактерии развивают дальнейшие мутации, чтобы избежать этих новых атак. В природе, утверждает Брэди, бактерии и антибиотики могут быть вовлечены в аналогичную гонку вооружений.
Бактерии в грязи конкурируют друг с другом. И одним из способов выиграть в этой конкурентной борьбе для бактериальных видов является продуцирование токсинов, подобных рифампицину, которые действуют как естественные антибиотики. Также, как и бактерии в больницах, почвенные микроорганизмы отвечают на такое лечение появлением мутаций, которые наделяют их толерантностью к этим токсинам. Но с течением времени счётчики фиксируют, что их конкуренты, другие бактерии, могут также мутировать, создавая еще более сильные антибиотики. Канглемицин, рассуждает Брейди, может быть результатом такого рода соревнований. «Вполне возможно, что естественные антибиотики продуцируются по тем же законам, по которым мы производим антибиотики для клинического использования», — говорит он. «И если это так, то мы увидим естественные аналоги рифамицина, такие как канглемицин, которые смогут преодолеть резистентность».
Чтобы понять, что делает эти антибиотики эффективными против мутированных штаммов туберкулеза, профессор Элизабет Кэмпбелл, профессор Джек Фишман и старший научный сотрудник Мирьяна Лилич проанализировали их структуру. Они обнаружили, что, хотя найденный ими канглемицины напоминает рифамицин, антибиотики обладают несколькими отличительными чертами, включая дополнительный сахар и дополнительную кислоту, прикрепленные к основной структуре. Исследователи узнали, что эти микроскопические доработки наделили молекулу новой возможностью – она может связываться с РНК-полимеразой, что позволяет канглемицинам воздействовать на бактерии, резистентные к рифампицину. «Мы обнаружили, что дополнительный сахар дает канглемицинам возможность попасть в карман РНК-полимеразы, чего не могли делать другие антибиотики», — говорит Кэмпбелл. Фактически, по ее словам, до этих исследований ученые даже не догадывались, что такие карманы вообще существует. Открытие этой установочной станции предоставляет исследователям новую стратегию разработки еще более мощных антибиотиков. Теперь, узнав о скрытом до сих пор кармане РНК-полимеразы, ученые могут искать в природе или синтезировать искусственно новые лекарства. «Мы хотели бы видеть, что с устойчивостью к антибиотикам можно успешно бороться, и это исследование доказывает нам, что мы на правильном пути», — говорит Кэмпбелл.